(原标题:疫苗研发成功,只能算跑完新冠对抗战的上半程)

11月27日路透社消息称,美国总统特朗普在26日与美国海外驻军的感恩节对话中表示,美国新冠疫苗的派发工作将在下周和下下周开始,会优先供应给前线工作人员、医护人员和老人。

而另一边,中国方面,新华社旗下的财经媒体也在11月25日发表消息称,中国国药集团已向国家药监局提交新冠疫苗上市申请。提交上市申请过后,接下来就是等待评审的环节。

药物从试验成功到正式进入市场是个漫长的过程。若要了解这些疫苗进展究竟如何,这里有5大关键问题值得关注。

“有效性94.1%、95%、70%”,这些数据在说什么?

根据世界卫生组织发布的数据,目前,共有48个项目进入临床试验阶段。其中进展较快,进入三期临床试验的项目共有11个,中国有5个,美国4个。

三期临床是临门一脚。此前的一、二期临床通常是数十人或者数百人的小范围测试,受试者挑选的是少数成年的健康人群,一般只能检测出人体能否产生特异性抗体或者免疫细胞。决定候选疫苗是否真正具备保护效力的门票,还是得看三期临床。

疫苗研发成功,只能算跑完新冠对抗战的上半程

9月16日,巴林首都麦纳麦,在中国新冠疫苗国际临床(Ⅲ期)试验在巴林王国的接种现场,巴林王国王储萨勒曼作为志愿者参与了接种。

三期临床往往会招募数以万计的受试者,以模拟在真实社会环境下的疾病流行,老年人、少数族裔、不同年龄段的群体均要吸收进来。所以你会看到,这些疫苗的试验地点分布在北美、南美、欧洲等各个地区,因为试验需要大量的受试者。

11月消息发布比较频繁的,可能要属对Moderna、辉瑞/BioNTech和阿斯利康三组候选疫苗三期临床中期数据的讨论。根据各公司官方发布的消息,Moderna、辉瑞/BioNTech和阿斯利康三期临床期中数据的效力分别为94.1%、95%、70%(其中一组数据达90%)。

要谈论这些数据,我们先要区分两个名词:效力(efficacy)和有效性(effectiveness)。效力是指我们在临床试验中评估得到的数据,而有效性指的是疫苗在上市过后,用于普通人的预防接种时可受到保护的比例。

这两个数据不同之处在于,一个是在理想和受控状态下得到的结果;而一个是在一般情况下得到的结果,它还会受到其他变量的影响。所以,前述三个数据,讲的都是效力——在试验条件下的数据。

拿Moderna的试验方案举例,Moderna称有超过3万名受试者参与了试验,其中包括按照1:1比例施打安慰剂的对照研究。也就是说,这里面会有超过1万人接种真疫苗,而另外1万人打安慰剂。接种完第一针,受试者将在28天后接种第二针。

疫苗研发成功,只能算跑完新冠对抗战的上半程

美国药企Moderna称其研发的新冠疫苗有效率达94.5%。| 此图为效果图。图片来源:视觉中国。

接下来就需要观察哪些人在真实环境中受到了新冠病毒的感染。这里涉及到一个概念:临床终点。临床终点就是在方案设计里,用什么目标来评估试验。

在Moderna的方案中,他们将有症状的新冠患者设为临床终点,而严重/无症状的新冠患者则被列为次要疗效终点。原因在于,按照以往呼吸道病毒疫苗研发的经验来看,以有症状的病患作为主要终点,更容易判断有效性。

所以在两组对照疫苗接种完后,调查人员只要调查在真实环境中有症状的新冠感染者,其中多少人接种的是安慰剂,多少人接种的是真疫苗,即可评估这种候选疫苗的效力。

Moderna此前在方案中为这一研究安排了三次数据分析,第一次中期数据分析是在感染人数达到53人的时候,第二次是在感染人数达到106人的时候,最终的数据分析将会在感染人数达到151人的时候展开。要等到这么多人在真实环境中感染,需要5-10个月不等的时间,这也是三期临床耗时的原因之一。

进度似乎比方案要快一点。目前,Moderna在试验中共发现了196名感染者。其中185人接种的都是安慰剂,而打了疫苗的感染者是11位。所谓的效力,计算的就是这些志愿者里打过“真实疫苗”后阳性感染者的发生比例。

94.1%、95%都是很高的数据。毕竟中国药监局、美国FDA、世界卫生组织对于新冠疫苗的效力要求为“不低于50%”,可接受的最短保护时长为6个月、2个月(申请“紧急使用权”时的最低要求)。

三期临床进展缓慢的另外一个原因,在于要对保护时长开展验证。要注意的是,这些数据仍然只代表这一阶段的试验数据,更多的数据还有待观察。

阿斯利康的三期数据飘忽不定,到底行不行?

阿斯利康是几组领跑选手里最具有争议的一位。这主要还是因为他们让人感到困惑的实验数据。

目前大多数候选疫苗都是两针剂注射,阿斯利康也是。但是阿斯利康的试验人员在做试验的时候没有统一剂量,这导致他们的数据有三种计算方法。

阿斯利康的产品在两针都以全剂量给药时,疫苗有效性为62%;但在实验人员犯错后,初剂以半剂量给药,第二剂以全剂量给药时,疫苗有效性达到了90%。所以阿斯利康给出的最终数据是合并两种给药方案后给出的平均疗效——70%。

路透社在11月24日报道,阿斯利康的医药研发执行副总裁Mene Pangalos称,注射一半剂量的操作是出于偶然因素。原本计划全部是全剂量注射,但是研究人员发现,部分受试者在接种第一剂过后的副作用比预期中轻,检查操作后发现,原因是疫苗剂量少注射了一半。随后,团队索性就将错就错了。

阿斯利康声称疫苗比BioNTech和Moderna生产的疫苗更便宜,更容易生产。但随后迎来了外界对数据的大范围质疑。福奇就曾给出警告说,在阿斯利康得出更多的结论之前,需要更多的数据来支撑试验。

多位人士在媒体采访中均透露出对阿斯利康试验结果的怀疑。他们认为,阿斯利康在数据披露上的错误以及一系列其他违规,削弱了结果的可靠性。关键仍然在于,阿斯利康并没有像Moderna和辉瑞/BioNTech一样提供一个大范围内、统一标准的的三期临床结果,以及确切的给药方案。医疗界人士认为,阿斯利康的70%效力是一种对试验数据的组装——以求获得一个好看的结果。

目前,阿斯利康在就“一剂半”的给药方案与美国FDA协商。不过,两手准备是要有的。在11月26日的采访中,阿斯利康的首席执行官Pascal Soriot已表示,将启动额外的新临床试验。这是一项评估低剂量效果的全球性试验,将在小范围内开展,试验进度会更快。

不同疫苗使用的技术有何不同?

目前跑在市场前线的新冠疫苗所采用的技术主要有3种类型。

最传统的研制路线是灭活疫苗,即在体外培养新冠病毒,将其灭活,使之没有毒性后注入人体,这些没有毒性的病毒“尸体”仍能刺激人体产生抗体。11月25日申请上市的国药集团的疫苗就是这种类型,中国目前共有3支灭活新冠疫苗。

康希诺和阿斯利康的疫苗采用的是“腺病毒载体”路线。具体即是将S蛋白基因转入腺病毒的基因之中——S蛋白是新冠病毒表面与人体细胞ACE2受体结合的关键部分,你可以将其理解为是打开感染人体大门的“钥匙”——在接种疫苗过后,有S蛋白片段的腺病毒就会“骗”过人体,刺激人体细胞产生对S蛋白的免疫记忆。

另外一种技术路线是核酸疫苗(DNA或者RNA),这种疫苗并不为人体提供病毒片段,而是引入能触发人体免疫系统的“遗传密码”,来达到免疫目的。相较于针对特定毒株开发的灭活疫苗,这种核酸疫苗被认为可以同时表达多个蛋白,从而突破毒株限制,更好地应对病毒变异。此次广受关注的Moderna、辉瑞/BioNTech研制的mRNA疫苗,以及北京艾棣维欣开发的DNA疫苗使用的都是这种技术。

如何应对病毒变异一直是疫苗领域的一大困扰。艾滋病一直未能从人群中消失就在于其毒株的复杂性以及强大的变异速度——每当有针对特定毒株的疫苗开发出来,病毒又变异了。核酸疫苗的广谱性被视为疫苗领域的一次技术革命,它崛起于1990年代,Moderna是其中的早期尝试者。这家公司曾以超过6亿美元的融资额创下生物行业最大的IPO融资纪录。由于技术前沿,此前市面上并未有相关产品推出,新冠疫苗是第一次。

疫苗若要正式上市还有哪些瓶颈?

从产能角度讲,核酸疫苗是用化学原理合成核酸,既不用涉及病原体,也不涉及细胞培养或者发酵,因此对场地的要求低,在普通的GMP(Good manufacturing practices,生产质量管理规范)场地生产即可,且生产周期也较传统疫苗快,但对供应链仍然是一大挑战。

首先是运输和储存方面的。阿斯利康的疫苗需要零下20摄氏度储存,辉瑞的疫苗则需要零下70摄氏度——目前,市面上的冷链设备难以满足这样的要求。辉瑞自有的冷链设备高达数千美元,要广泛分发疫苗显然不现实,这被视为辉瑞/BioNTech的致命瓶颈。

此外,新冠疫苗会不会挤兑其他常规疫苗的生产,如何保证疫苗在全球范围内公平分配等问题也将考验全球政府。

兴业证券在一份研报的测算中称,假设接种率为3%,按照两剂接种程序,全球大约需要45亿剂新冠疫苗。兴业证券援引的数据称,到2021年,全球累计产能将超过90亿剂,中国有望突破20亿剂。但由于疫苗研发和生产的不确定性,全球各国已开启“抢购”模式。

连不被人注意到的疫苗玻璃瓶和瓶塞都可能是阻碍。有分析人士提醒,装疫苗用的玻璃瓶不是普通玻璃,而是硼硅玻璃。硼硅玻璃耐酸碱腐蚀、化学性质稳定,而且不易破碎。2013年,就有过生物公司疫苗玻璃瓶出了问题大批量召回的案例。

从研发到生产,再到运输和储存、分发和配送……研发成功的新冠疫苗只刚刚跑过上半程。

公众何时能打上这些疫苗?

从中国的疫苗研发情况来看,除去近期有消息传出的国药集团外,科兴生物、康希诺和智飞生物的新冠候选疫苗目前均在三期临床阶段,试验在巴西、巴基斯坦、加拿大等多个国家开展。

疫苗研发成功,只能算跑完新冠对抗战的上半程

11月19日,巴西采购的12万剂中国新冠疫苗运抵圣保罗州。

11月28日,复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在一次会议讲话中表示,明年上半年中国将会有疫苗供应,但全球范围来看,要到明年下半年才能普遍接种。

但疫苗的上市并不意味着对新冠疫苗的研发走到了尽头。“要找到一个真正好的疫苗,起码要两三年后。”钟南山在11月27日的中国卫生健康科技创新发展大会中说。毕竟,对疫苗的评判标准不单单是保护效力这么简单,它还涉及到生产的便捷度、副作用如何、抗体维持时间多长等一系列问题。

 

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